特征 生物学 二零一七年十二月十八日

精确定位自闭症的故障电路


发现一个重要的社交回路使治疗自闭症的方法又近了一步。伊丽莎白·芬克尔报道。


了解如何在大脑中的自闭症作品可能开辟道路的治疗偏方。
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此Devonyu /盖蒂图片社

人诊断为在自闭症谱系中生活的人会有一种模糊的紊乱。它不能通过脑部扫描来识别。就在不久前,人们甚至认为它没有生理基础;这被归咎于不称职的父母。

这些谁符合诊断范围从高度智能化和阐明非言语和智力障碍。第三,从癫痫发作痛苦。他们更可能有比同龄人肠胃病四倍。他们可能有行动困难,或对噪声异常敏感。

将所有自闭症谱系障碍(ASD)患者联系在一起的是他们的社交能力问题,但到底是什么在大脑中出错了呢?被诊断为居住在自闭症谱系中的人患有一种模糊的紊乱。它不能通过脑部扫描来识别。就在不久前,人们甚至认为它没有生理基础;这被归咎于不称职的父母。

这些谁符合诊断范围从高度智能化和阐明非言语和智力障碍。第三,从癫痫发作痛苦。他们更可能有比同龄人肠胃病四倍。他们可能有行动困难,或对噪声异常敏感。

将所有自闭症谱系障碍(ASD)患者联系在一起的是他们的社交能力问题,但到底是什么在大脑中出错了呢?

现在,通过以下一种预感,并使用基因工具进行精细解剖大脑的迂曲,哈佛大学医学院马修·安德森领导的研究小组已查明这似乎是在小鼠社交性电路。

令人惊讶的是,这个回路并不位于前额叶皮层,这是大脑中与沟通有关的部分。相反,它位于大脑最原始区域——脑干顶部的一个微小区域。被称为腹侧被盖区(VTA)的腹侧被盖区因其在奖励行为(如进食、性交和吸毒)中的作用而闻名。现在看来,它可能也会奖励社会行为。

安德森的团队利用老鼠身上的分子化学发生开关,能够关闭和打开这个回路,培育出不合群或超群居的动物。

找到与自闭症谱系障碍相关的回路对于制定治疗策略至关重要。

研究结果发表在《科学》杂志上性质三月,可能最终帮助开门,为自闭症新的治疗方法。“寻找链接到ASD的电路是用于开发治疗策略至关重要,”约瑟夫·多尔蒂,谁在圣路易斯的华盛顿大学研究自闭症的小鼠模型说。

ASD被神秘包围。病例数急剧上升。在美国,其患病率已经从估计有2,500孩子们在今天68增加在20世纪80年代一个。其他国家也显示类似的增长。

毫无疑问,大部分是由于换档方式自闭症已被确诊。它仅在首次亮相诊断和统计手册精神障碍, 1980年的DSM。结果之一是,曾经被归类为智力残疾的儿童现在被归入ASD的范畴。尽管如此,许多研究人员怀疑这一比率的上升可能还有其他原因:例如,年长父母所生的孩子面临更大的风险。另一个未解之谜是,为什么男孩的诊断率是女孩的五倍。

诊断孩子是很难精确的科学。betway必威官方“我们已经集中了一系列的社会问题到诊断的支柱,”布鲁斯天健,墨尔本莫纳什大学的儿童精神科医生说。

最新的Dbetway必威登录平台SM-5依赖于两个支柱。第一个涉及儿童的进行交流和互动能力。他是否适当使用语言的?难道她眼神接触?第二捕捉行为是重复的,仪式或显示极度敏感。也许一个孩子襟翼双手上下,或通过一个玩具火车的出轨是心疼极了,还是不能用响亮的声音处理。

精神科医生或者多学科团队检查孩子通常在两岁。框打勾在每个支柱,看看是否有足够撑起ASD的诊断。

直到最近,遗传学是不是所有的太大的帮助。即使是现在存在的情况下只有约5%的明确遗传原因。举例来说,有家庭,单个基因呼吁状况人类neuroligin-3次。在其他情况下,ASD已被链接到DNA的异常或额外的块15号染色体上。

绝大多数自闭症患者并没有这种明确的联系。有些人怀疑,这可能是多个基因共同作用的缺陷造成的。在过去的20年里,研究人员已经熟练地找到了它们。一种卓有成效的方法是读取未受影响的父母和他们的自闭症孩子的DNA序列,看看孩子的DNA在哪里不同。这表明,孩子通常会获得新的DNA突变;在大约10%的案例中,他们相当大的DNA片段被复制或删除,这就是所谓的“拷贝数变异”。

尽管已有数百种基因与ASD有关,但它们并没有揭示这种疾病的本质。这些基因倾向于参与全局过程:例如,CHD8基因控制DNA的包装方式,而SCN2A基因编码一个钠通道,调节大脑神经元之间的电传输。

基因提供了食谱蛋白质。看来这是UBE3A基因像个主厨和修改菜单。

在他的哈佛实验室,面对如此之多的潜在疑点,安德森决定遵循15号染色体的直觉。他被这种染色体过少或过多的片段所导致的阴阳效应的证据所驱使。大约2%的ASD病例与此相关,它是少数几个可以在显微镜下检测到的自闭症遗传原因之一。15号染色体上的条带比它应该有的稍大一些。这是因为这个被称为15q11-13的区域被复制了三次。(奇怪的是,它只与ASD遗传自母亲有关。)

另一方面,失去这条染色体的孩子是自闭症的反面;他们患有安杰曼综合症,表现为较低的智商和过度社交行为。他们微笑大笑,眼神交流强烈。

在15q区域突出的一个基因是泛素e3连接酶(Ube3a)。对ASD患者DNA的其他检查也发现了同一基因的拷贝数增加。但它的已知功能——标记一些蛋白质以进行破坏,以及启动和关闭基因——几乎没有提供关于它可能导致自闭症的线索。

因此,安德森团队创造了带有Ube3a基因多个副本的小鼠。果不其然,这些动物表现出的症状使它们属于小鼠自闭症谱系。男性对新女性不太感兴趣,声音更少,而且过分打扮。这种基因拷贝越多,这些行为就会变得越严重。

删除UBE3A有相反的效果。老鼠变得更加社会,花费平均15分钟的新人,而不是常规的五社交。

UBE3A是如何做呢?研究人员把在哪些基因受到额外副本的存在的样子。基因蛋白提供了配方。这似乎是UBE3A像个主厨和修改菜单。生产约200培养皿中被调低,而400人被憋足了。

极为复杂的?不为这支球队数据侦探。安德森和他的同事检查了ASD基因数据库,看看哪些修改菜单上的蛋白质也属于孤独症网络。然后,他们检查,看其相互结合的autism-和UBE3A相关的蛋白质。像垫脚石,当时的想法是蛋白质连接的途径可能导致自闭症。

一个调低蛋白质被称为cerebellin 1. UBE3A基因的多个副本,将降低其生产。neurexin 1和谷氨酸受体δ亚单位1(GRID 1):表明cerebellin 1蛋白质结合网络具有两个有趣孤独症相关基因卡扣在一起。所有这三种行为在突触,其中消息是由神经递质传递神经元之间的空间。

三人形成跨突触夹心,与发送侧neurexin 1,和GRID 1在接收侧和cerebellin 1在中间。这些蛋白帮助焊料特定神经元在一起以形成电路。

现在的问题变成了:什么类型的神经元使用这三重焊料?有几十种,由他们所使用的发射器识别。为了找到答案,研究小组利用基因工程插入师傅基因的额外拷贝到特定的神经元。只有当过剩的UBE3A引入谷氨酸或多巴胺能神经元 - 都与奖励有关的行为有关 - 的小鼠经历的社会问题。

我们已经通过,涉及到针尖大小的腹侧被盖区与核交互的电路(VTA)早就知道大脑奖励的行为,如吃或性别伏,杏仁核和前额叶皮层。现在看来,在VTA奖励社交性了。在小鼠中,当VTA神经元被关闭,自闭的行为被打开。
我们已经通过,涉及到针尖大小的腹侧被盖区与核交互的电路(VTA)早就知道大脑奖励的行为,如吃或性别伏,杏仁核和前额叶皮层。现在看来,在VTA奖励社交性了。在小鼠中,当VTA神经元被关闭,自闭的行为被打开。
DeAgostini /盖蒂图片社

有一个小部分的大脑,一个针头只是大小,最近已经显示出仅采用谷氨酸和多巴胺能神经元及其电路:在VTA。像小丝,神经元连接到与奖励的行为,如伏隔核中,prefontal皮层和杏仁核有关的其他大脑区域。

该假说是UBE3A被采取cerebellin 1关闭菜单使小鼠合群。要找出两个神经元电路是关键,研究人员排除cerebellin 1由谷氨酸,然后多巴胺能神经元。当谷氨酸能神经元被剥夺cerebellin,即瘫痪小鼠的社交性。

有趣的是,科学家发现有力的癫痫发作也撞倒cerebellin 1倍的水平,使小鼠合群。安德森怀疑癫痫发作引发一些形式的自闭症,特别Dravet综合征。

通过精细的侦探工作,车队已经追查到社交大脑中的针头大小的部分单个电路。但研究人员并没有在那离开它。为了证明调节社会行为的电路,他们开发出一种使用chemogenetics小鼠将其打开或关闭。它们设计一个“开关”到VTA的谷氨酸能神经元 - 即响应了称为氯氮平N-氧化物化学(CNO)的受体。在关闭位置时,将小鼠仍然社会损害。当馈送CNO,它们表现得更多的社会。

本地化在这些小鼠在VTA的精细电路的自闭症缺陷是“一个美丽的一件作品”,多尔蒂说。

因此,ASD的治疗可能是一种切换社交开关的问题吗?安德森认为有可能。“它有一种治疗的味道,”他说。“有一天,我们也许能把这转化为一种帮助病人的治疗方法。”

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